» » » Гипотеза о роли инсулина и ИПФР-1
 

Гипотеза о роли инсулина и ИПФР-1

Разместил: admin  |  Просмотры: 3 756  |  Комментарии: 0  |  Дата: 15-02-2009, 05:09

При обследовании 224 людей в возрасте от 1 до 20 лет, не страдающихожирением, Laron et al [7] обнаружили, что уровни инсулина и С-пептидарезко возрастают при наступлении пубертата, хотя уровень глюкозыостается неизменным. Максимальная концентрация инсулина...

F.Nobels, D.Dewailly.Fertility and Sterility, 1992, Vol. 58, № 4, Р. 655-663.Роль инсулина и ИПФР-1 в развитии нормального пубертата

Пубертатная инсулинорезистентность

При обследовании 224 людей в возрасте от 1 до 20 лет, не страдающихожирением, Laron et al [7] обнаружили, что уровни инсулина и С-пептидарезко возрастают при наступлении пубертата, хотя уровень глюкозыостается неизменным. Максимальная концентрация инсулина натощак, частопревышающая 75 пкмоль/л, достигается к середине пубертата, независимоот календарного возраста. После наступления пубертата уровень инсулинапрогрессивно снижается, достигая препубертатных значений. Эти данныеподтверждают предположение о том, что пубертат сопровождаетсяфизиологической инсулино-резистентностью.

Некоторые исследования, основанные на положительных результатахорального [8-10] или внутривенного [11] теста на толератность кглюкозе, а также на определении гипергликемии, также подтверждают этопредположение. Изучение кинетики глюкозы на фоне эугликемическогосостояния позволило локализовать инсулино-резистентность на уровнепериферических тканей и установить ее отсутствие на уровне печени. Приэтом застрагивается изолированно метаболизм глюкозы, нарушений обменааминокислот не выявлено [13].

Некоторые данные позоляют предположить, что повышение плазменнойконцентрации гормона роста (ГР) во время пубертата приводит к нарушениюдействия инсулина. Введение ГР извне взрослым имитирует состояниепубертатной инсулинорезистентности с изолированным нарушениемпериферического захвата глюкозы без изменения анаболической функцииинсулина [26]. При лечении ГР 16 детей с низким ростом в препубертатеHindmarsch and Brook [27] наблюдали значительное повышение концентрацииинсулина натощак. Поскольку клинические и биохимические показателисоответствовали препубертату, влияние половых гормонов было исключено.Amiel et al [28] обнаружили отрицательную корреляцию междучувствительностью к инсулину (определяемой по уровню гиперинсулинемии)и суточным уровнем ГР у 14 детей в пре- и пубертате, не страдающихсахарным диабетом, и у 9 детей того же возраста, страдающих диабетом.Эти данные свидетельствуют о том, что ГР является важнымпатогенетическим фактором, определяющим развитие инсулинорезистентностив пубертате. Остается неизвестным, является ли этот эффект ГР напериферические ткани прямым или опосредованным через локальный синтезИПФР-1.

Роль инсулина в регуляции роста организма

Противоположность эффектов двух анаболических гормонов (ГР и инсулина)в период активного роста кажется парадоксальной. Однако Amiel et аl[13] продемонстрировали, что инсулинорезистентность ограничена влияниемна метаболизм глюкозы и не затрагивает обмен аминокислот. Следовательнокомпенсаторная гиперинсулинемия усиливает синтез белка, стимулируярост. Более того, известно, что инсулин является важным модуляторомдействия инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1). ИПФР-1,структурный аналог проинсулина, опосредует рост-стимулирующий эффект ГР[29]. Кроме основного места синтеза ИПФР-1 - печени – многие тканитакже продуцируют как этот пептид, так и рецепторы к нему [30]. Этосвидетельствует о том, что помимо своей классической эндокриннойфункции, он также является частью ауто-паракринной системы. ИПФР-1связывается с некоторыми специфическими белками в кровотоке [31]. Внастоящее время идентифицировано 4 различных протеина, связывающихИПФР-1 (ИПФР-СП). Наибольший интерес вызывает ИПФР-СП-1 – конкурентныйблокатор активного центра ИПФР-1, нарушающий его взаимодействие соспецифическими рецепторами [33-36]. В некоторых исследованиях накопленыданные о том, что плазменный уровень ИПФР-СП-1 в основномконтролируется инсулином. В концентрациях, соответствующих его уровню вворотной вене, инсулин ингибирует продукцию ИПФР-СП-1 культурой клетокчеловеческой гепатомы [37, 38]. Кроме того, последние исслледованияпоказали, что инсулин может также увеличивать транскапиллярныйтранспорт ИПФР-СП-1, т.о. снижая его концентрацию в кровотоке [39].Уровень ИПФР-СП-1 повышается при гипоинсулинемии, например, присахарном диабете 1 типа [400, 41], голодании [42] и физической нагрузке[43] и уменьшается при гиперинсулинемии (ожирении [44], синдромеКушинга [45] и инсулиноме [40]). Эугликемическая гиперинсулинемиявызывает быстрое и значительное снижение уровня ИПФР-СП-1 [40]. Теснаясвязь между уровнями ИПФР-СП-1 и инсулином прослеживается принаблюдении за их циркадианными ритмами: паттерны их секрециипротивоположны [46]. Уровень ИПФР-СП-1 прогрессивно снижается сдетства, достигает минимума в пубертате, и снова возрастает послеполового созревания [47]. Этот график противоположен таковому инсулина,ИПФР-1 и С-пептида.

Т.о. гиперинсулинемия пубертатного периода может стимулировать рост засчет прямого анаболического эффекта инсулина и путем подавления синтезаИПФР-СП-1. Более того, данные, полученные в экспериментах на животных,позволяют заключить, что инсулин необходим для продукции ИПФР-1. Уживотных с недостатком инсулина снижен плазменный уровень ИПФР-1, онвосстанавливается при введении инсулина, но не реагирует на введение ГР[48]. В настоящее время, однако, прямой эффект инсулина на продукциюИПФР-1 in vitro не доказан.

Роль инсулина и ИПФР—1 в регуляции роста и созревания фолликулов

Большое количество литературы, в основном, данные экспериментов наживотных, подтверждают точку зрения о том, что инсулин и ИПФР-1 могутиграть важную роль в регулляции функции яичника. 2 обзора по этойпроблеме опубликованы Poretsky and Kalm [24] и Adashi et al [25].Рецепторы к инсулину и ИПФР-1 обнаружены в яичниках животных и человека[24]. Оба вещества оказывают митогенный эффект [49-51], стимулируяпролиферацию клеток гранулезы в яичниках коров и свиней (но не мышей)in vitro. Кроме того, они усиливают стероидогенезз в яичниках,потенцируя эффект гонадотропинов. Они стимулируют синтез эстрадиола[52, 53] и прогестерона [50, 51], индуцированный ФСГ, в клеткахгранулезы и ЛГ-индуцированный синтез андростендиона в клетках теки истромы [54-57]. Эти эффекты как дозо-, так и время-зависимы. Присовместном введении эти вещества не усиливают действие друг друга.Механизм стимулирующего действия инсулина и ИПФР-1 на репликацию ДНК иклеточную дифференцировку остается предметом изучения. Возможно,вторичным посредником является цАМФ [57]. Отмечено прямое индуцирующееи активирующее влияние инсулина и ИПФР-1 на ароматазу [53, 59].Выявлено усиление ФСГ-зависимой выработки ЛГ-рецепторов в клеткахгранулезы на фоне действия инсулина и ИПФР-1 [25, 60].

Вышеприведенные данные получены на животных в возрасте препубертата.Для изучения использовались именно незрелые яичники, т.к. в нихсравнителльно легко отсепарировать гранулезу от теки для работы invitro. Исследования на людях очень редки, но их результаты подтверждаютданные, полученные на животных [61-63].

Во всех этих наблюдениях ИПФР-1 оказывал свое действие вфизиологических концентрациях, в то время как инсулин в количестве,достаточном для взаимодействия с рецепторами, практически не оказывалэффекта. Исключение составил синергический эффект инсулина наЛГ-индуцированный синтез андрогенов тека-клетками, который проявлялся ипри действии физиологической концентрации инсулина [57]. Поскольку востальных случаях необходимые дозы инсулина значительно превышалиуровень гормона, реально достижимый in vivo, была выдвинута идея о том,что в организме только ИПФР-1 принимает участие в регуляции функциияичников.

Эффект, оказываемый инсулином in vitro, вероятно, опосредуется черезИПФР-1-рецепторы. Инсулин обладает некоторым сродством кИПФР-1-рецепторам и при повышенной концентрации может с нимивзаимодействовать [64, 65]. Более того, недавно было описаносуществование в других тканях (не в яичнике) смешанных рецепторов,представляющих собой различные комбинации ? и ? -субъединиц какинсулиновых, так и ИПФР-1-рецепторов [66, 67

Поскольку для взаимодействия с этими рецепторами необходима повышеннаяконцентрация инсулина, существует точка зрения о том, что инсулин неможет играть активную роль в регуляции функции яиичников in vivo.Интерпретация данных исследований in vitro неоднозначна. Hernandez etal [57] выявили значительную степень деградации инсулина при еговзаимодействиии с клеточной культурой, а также его неспецифическуюадсорбцию к субстрату. Постоянная высокая концентрация инсулинаприводила к уменьшению количества инсулиновых рецепторов. Посколькутаких данных для ИПФР-1 нет, достоверное сравнение дозозависимыхэффектов обоих гормонов in vitro невозможно.

Инсулин может оказывать in vivo непрямое действие, подавляя синтезИПФР-СП-1 в клетках гранулезы животных и человека [68-70]. Тем не менеевозможная роль инсулина в местной регуляции этого синтеза еще неоценена. Нет данных о существовании синтеза ИПФР-1 в клетках гранулезычеловека, хотя это доказано у крыс и свиней [71-73]. Вероятно, секрецияИПФР-1 зависит от ГР [30, 72]. Изучение культуры клеток гранулезывыявило, что ГР способен активировать стероидогенез [74]. Остаетсянеясным, оказывается ли этот эффект напрямую или посредством локальнойпродукции ИПФР-1.

В целом, доступные публикации, освещающие гормональные механизмырегуляции функции яичников, подчеркивают важную роль ГР, инсулина иИПФР-1 (рис.1). Более того, недавно было окрыто сущестованиевнутрияичниковой ауторегуляции и паракринной регуляции, в механизмахкоторых основное значение принадлежит различным биологически активнымвещестам и факторам роста, таким как ИПФР-1 и связывающие его протеины,эпидермальный фактор роста (ЭФР) [59, 76], фактор роста фибробластов[75], трансформирующийй фактор роста (ТФР) [77]. Митогенный эффектмногих этих пептидов, в т.ч. инсулина и ИПФР-1, может играть основнуюроль в регуляции роста и созревания препубертатных яичников. Посленаступления пубертата они потенцируют влияние гонадотропинов наяичниковый стероидогенез.

Повышение уровня свободных (биоактивных) форм половых гормонов инсулином

Роль инсулина в регуляции полового созревания кажется еще болеесложной, поскольку многие исследования свидетельствуют о том, что онповышает уровень свободных (биологически активных) фракций половыхгормонов путем снижения уровня сексстероидсвязывающего глобулина(СССГ). Концентрация СССГ во время пубертата снижается [78-82].Поскольку андрогены ингибируют, а эстрогены стимулируют продукцию СССГпеченью, изменения концентраций обоих гормонов приводят к изменениюудельного веса их биологически активных фракций [83]. Однако некоторыенаблюдения ставят эту теорию зависимости уровня СССГ от концентрацииполовых гормонов под сомнение. Уровень СССГ снижается как у как уюношей, так и у девушек в пубертате, несмотря на более высокий уровеньэстрогенов у девушек [78-82]. Cunningham et al [84] отметилидостоверное снижение уровня СССГ во втором десятилетии жизни у 4мальчиков с нелеченной изолированной недостаточностью гонадотропнойфункции гипофиза и у 2 детей с полной нечувствительностью андрогеновыхрецепторов. Holly еt al [78] представили данные, свидетельствующие отом, что за пубертатное падение уровня СССГ отвечает инсулин. Ониопределили выраженную отрицательную корреляцию между снижением уровняСССГ и повышением уровня инсулина у 69 подростков обоих полов. Болеетого, снижение инсулинзависимого снитеза ИПФР-СП-1 заметнокоррелировало со снижением концентрации СССГ. Т.о., по данным всехпроанализированных научных работ, прослеживается сходство в измененииконцентраций обоих связывающих протеинов (ИПФР-СП-1 и СССГ). Обаповышаются при гипоинсулинемии [40-43, 85] и снижаются пригиперинсулинемии [40, 41, 44, 45, 86, 87]. Инсулин способенингибировать продукцию обоих связывающих протеинов в культуре клетокчеловеческой гепатомы [37, 88]. Однако несмотря на сходства, СССГгораздо медленнее реагирует на изменение уровня инсулина, чемИПФР-СП-1. Этот вывод следует из отсутствия циркадианных ритмов СССГ иотсутствия колебания уровня СССГ при быстром изменении уровня инсулинаво время проведения орального теста на толерантность к глюкозе.

Т.о., инсулин оказывает дополнительное регулирующее действие напроцессы полового созревания и роста посредством двух связывающихбелков: СССГ и ИПФР-СП-1. Поскольку инсулин оказывает разнообразныеметаболические эффекты, он синхронизирует процессы роста и половогосозревания с оптимальным уровнем обмена веществ в организме. Этааддаптация черзвычайно важна у животных, поскольку с одной стороныпозволяет экономить энергию при нехватке питания, а с другой – ускорятьсозревание и способность к деторождению при достаточном количествепищи. Эта теория может объяснить многие клинические наблюдения,например: введение ГР детям с его недостаточностью приводит не только кстимуляции роста, но и к половому созреванию [89]. Задержка роста иполового созревания являюются типичными признаками недостаточностипитания или некомпенсированного сахарного диабета 1 типа [90, 91].Гиперинсулинемия в комплексе с перееданием и ожирением гипоталамическойприроды приводит к развитию нормального или даже повышенного роста упациентов с краниофарингиомой и верифицированной недостаточностьюгормона роста [92].

Инсулин и ИПФР-1 при СПКЯИнсулинорезистентность у женщин с СПКЯ

Высокая концентрация инсулина в плазме крови отмечена при некоторыхформах СПКЯ [24, 93]. Начиная с первого отчета Kahn et al [94] в 1976г, зарегистрировано несколько случаев гиперандрогении, ассоциированнойс выраженной инсулинорезистентностью и acanthosis nigricans (синдромHAIR-AN). Независимо от причины инсулинорезистентности, у всехпациенток были признаки гиперфункции яичников: гирсутизм, гипертрофияклитора, гиперандрогения, увеличенные поликистозные яичники. Этисимптомы входят в одну из клинических форм СПКЯ. В последнее время,однако, некоторые авторы описывают частую встречаемостьинсулинорезистентности при СПКЯ у пациенток как с ожирением, так и без[14-23]. Точная частота этого признака неизвестна из-за различияметодик и критериев диагностики инсулинорезистентности. Более того,результаты исследований в популяции невозможно сравнить из-занеоднородности выборки и использования различных критериев диагнозаСПКЯ (клинических, эндокринных, морфологических). Conway et al [21],определяя базальный уровень инсулина плазмы у пациенток с СПКЯ безожирения, выявил гиперинсулинемию у 30%. Falcone at al [22], используявнутривенный тест на определение толерантности к глюкозе с вычислениеминсулинорезистентности [95], выявил гиперинсулинемию в 65%. По даннымпроведенного нами орального теста на определение толератности к глюкозе[23], увеличение площади под кривой плазменного уровня инсулина (более2 стандартных отклонений) отмечается у 27% пациенток с СПКЯ безожирения и у 12% - с ожирением.

В некоторых случаях HAIR-AN синдрома установлены молекулярныенарушения, являющиеся причиной инсулинорезистентности [94]. Пока ихроль в развитии СПКЯ с гиперинсулинемией не ясна. Например, до сих порнеизвестно, являются ли нарушения действия инсулина врожденными илиприобретенными.

Роль инсулинорезистентности в развитии яичниковых нарушений при СПКЯ

Недавно было показано, что именно гиперинсулинемия является причинойгиперстимуляции яичников пpи HAIR-AN синдроме [96]. СПКЯ с тяжелойгиперандрогенией был обнаружен у молодой негритянки синсулинорезистентностью типа В (наличие антител к инсулиновымрецепторам). Инсулинорезистентность исчезла сама собой, после чегопроизошло обратное резвитие симптомов гиперандрогении, и женщина через13 мес родила здоровую девоку. Nestler et al [97] показали, чтоподавление продукции инсулина диазоксидом приводит к значительномуснижению общего уровня тестостерона плазмы у женщин с тяжелойгиперинсулинемией. Результаты клинических исследований, проведенных наженщинах с менее тяжелой инсулинорезистентностью при СПКЯ, менееубедительны. Сначала была отмечена выраженная корреляция междуплазменными уровнями инсулина и андрогенов в малых группах пациенток[14-20], однако недавние исследования, выполненные на больших группахженщин с более легкой формой заболевания, показывают менее достовернуюсвязь [21, 98].

Исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируютпродукцию тестостерона и андростендиона как у здоровых, так и у женщинс СПКЯ. Barbieri et al [99], сравнив эффекты инсулина на культурустромальной ткани яичников, взятой у 3 здоровых женщин и 4 пациенток сСПКЯ, показали, что инсулин способен напрямую стимулировать ростфолликулов в поликистозных яичниках, в то время как в здоровых яичникахон оказывал только опосредованное действие за счет синергизма с ЛГ. Подействием инсулина в поликистозных яичниках образовывалось большеандрогенов, чем в здоровых. Эти данные свидетельствуют о том, чтополикистозные яичники более чувствительны к стимулирующему эффектуинсулина.

Повышение уровня свободных (биологически активных) фракций половыхгормонов и ИПФР-СП-1 в поликистозных яичниках под действием инсулина

Некоторые исследователи отмечают низкий уровень СССГ у пациенток с СПКЯ(с ожирением и без), хотя у женщин с ожирением концентрация этогопептида наименьшая [3, 100, 101]. Уровень ИПФР-СП-1 изменяетсяаналогично и выраженно коррелирует с уровнем СССГ [21, 102].Наблюдается значительная отрицательная корреляция между уровнями обоихсвязывающих белков и уровнем инсулина. Nestler et al [97] показали, чтогиперандрогения не является причиной низкого уровня СССГ. Онипродемонстрировали у 6 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией, что снижениеконцентрации андрогенов под действием агонистовгонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не влияет на концентрацию СССГ. Сдругой стороны, снижение уровня инсулина диазоксидом приводило кзначительному повышению уровня СССГ.

Т.о., инсулинорезистентность часто присутствует при СПКЯ. Прямое иопосредованное влияние инсулина на процессы в яичниках играютопределенную роль в патогенезе СПКЯ. Инсулин играет также важную роль впроцессе полового созревания и роста в течение нормального пубертата.Пубертат и СПКЯ имеют сходные признаки, позволяющие предположитьобщность патогенеза.

Пубертат и СПКЯ – общность патогенезаПубертатный СПКЯ

Клинические наблюдения показывают, что СПКЯ часто развивается уподростков [103]. Повышенное оволосение часто возникает перед менархе,наступление которого задерживается, иногда может развиться первичнаяаменорея. Нерегулярность менструального цикла, являющаяся нормальнымявлением сразу после менархе, часто продолжается и в более взросломвозрасте.

Интересны наблюдения Venturoli et al [104], предположивших, что СПКЯвстречается в подростковом периоде гораздо чаще, чем считали до сихпор. Они отметили частую встречаемость СПКЯ у подростков с нерегулярнымменструальным циклом. У этих девушек реже отмечается овуляция, повышеныуровни ЛГ, тестостерона и андростендиона по сравнению с подростками, укоторых менструальный цикл регулярен. При ультразвуковом исследовании уних находят увеличенные поликистозные яичники с гиперплазией стромы.Эти эндокринные и морфологические характеристики имеют тенденцию кулучшению с возрастом [5]. Необходим длительный период наблюдения,чтобы зафиксировать развитие полной картины СПКЯ у некоторых из этихдевушек.

В крупномасштабном проспективном исследовании 200 школьниц Apter andVihko [105] выявили, что девушки с максимальным уровнем андрогенов вовремя пубертата имеют наименьший показатель фертильности в третьемдесятилетии жизни. Эти данные позволяют предположить, что ановуляция,гиперандрогения и СПКЯ, начавшись в пубертате, могут продолжаться ипозднее.

СПКЯ как состояние гиперпубертата

Многие эндокринные изменения, характерные для пубертата, встречаютсятакже и при СПКЯ, причем значительно более выражены. Во-первых,морфологические изменения в яичниках пациенток с СПКЯ могутрассматриваться как избыточная степень изменений, возникающих впубертате. Множественные кисты в яичниках считаются нормальным явлениемв раннем пубертате и затем регрессируют параллельно с развитиемовуляторной функции. УЗ-характеристики поликистозных яичников:увеличенные яичники, содержащие большое количество мелких кист иповышенную массу плотной стромы, необходимо дифференцировать отмультикистозных яичников, варианта нормы. Последние не бываютувеличенными, и в них отсутствует гиперплазия стромы. Во многихисследованиях прошлых лет эти состояния не различались, что вызывалоошибки. Описано несколько случаев истинного СПКЯ у девушек в раннемпубертате, даже до менархе [107, 108], а также у девушек спреждевременным половым созреванием [109]. Вероятно, СПКЯ имультикистозные яичники являются двумя крайними проявлениямианалогичных анатомических нарушений.

Во-вторых, характер секреции гонадотропинов при СПКЯ повторяет график,характерный для пубертата, однако с гораздо большими значениями.Повышенный базальный уровень ЛГ, повышенное соотношение ЛГ:ФСГ,повышенный ответ ЛГ на введение экзогенного ГнРГ являются типичнымипризнаками СПКЯ [2, 3, 103]. Изучение пульсирующего характера секрециигонадотропинов выявило повышение амплитуды пика ЛГ. Некоторые авторытакже отмечают повышение частоты пульсации ЛГ, однако этот фактподтверждается не всеми [3]. Кроме того, у подростков с СПКЯзафиксирован нарушенный цикрадианный ритм секреции гонадотропинов сутренним пиком вместо нормального ночного.

В-третьих, адренархе также избыточно выражено при СПКЯ. Активность 17?-гидроксилазы и 17-20-десмолазы, которые являются двумя компонентамиединого цитохрома Р450с17, повышается в раннем пубертате [111]. Этоприводит к повышенной продукции С19-стероидов надпочечниками, что ивызывает развитие адренархе. Такие же изменения развиваются и вяичниках и являются первым этапом созревания яичниковогостероидогенеза. Дегидроэпиандростерон сульфат, основной представительнадпочечниковых андрогенов, часто повышен при СПКЯ [112]. Его уровеньне снижается при подавлении яичникового стероидогенеза агонистами ГнРГ,что доказывает его надпочечниковое происхождение [113]. Более того,проба с АКТГ вызывает выраженное повышение уровня С19-стероидовнадпочечниковго происхождения у пациенток с СПКЯ [114-118]. Этоинтерпретируется многими авторами как гетерозиготная или гомозиготная споздним проявлением форма врожденной гиперплазии коры надпочечников[116, 118-120]. Однако некоторые исследвоатели не подтверждают этотвывод [115, 117, 120, 121]. Поскольку повышается концентрация всехстероидов метаболического пути после прогестерона, эти результаты могуттакже объясняться повышением активности надпочечникового Р450с17? , какпредполагается Rosenfield et al [122]. Это еще один пример избыточнойстимуляции физиологического процесса полового созревания. Некоторыеавторы рассматривают инсулин и/или ИПФР-1 как стимулятор ЛГ-зависимойактивности Р450с17? в яичниках и АКТГ-зависимой – в надпочечниках, какэто было продемонстрировано для ИПФР-1 на культуре клеток коровы [123].

Наконец, как указывалось выше, снижение плазменных уровней СССГ иИПФР-СП-1, наблюдающееся во время пубертата, происходит значительноболее выраженно у женщин с СПКЯ, и связано это с гиперинсулинемией.

В целом клинические и эпидемиологические данные показывают, что СПКЯобычно начинается в раннем подростковом периоде. Эндокринные иморфологические характеристики СПКЯ являются избыточной копиейпроцессов, происходящих в пубертате. Т.о., СПКЯ может рассматриватьсякак состояние гиперпубертата. В частности, инсулинорезистентность убольшинства пациенток с СПКЯ и ее обязательное присутствие в пубертатеподтверждают патогенетическое сходство этих состояний.

Пубертат и СПКЯ: гипотеза участия инсулина и ИПФР-1 в патогенезе

Исходя из вышеприведенного обзора, мы сделали вывод о том, чтоизбыточная стимуляция яичников, вызываемая прогрессивным повышениемконцентрации инсулина и ИПФР-1 во время пубертата, индуцирует развитиеСПКЯ у девушек с наследственной предрасположенностью. Перед тем, какдетально описать эту гипотезу, хотелось бы ответить на нескольковопросов.

Т.к. исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируютсинтез не только андрогенов в теке и интерстициальных клетках [54-57],но и эстрогенов [52, 53] и прогестерона [50-52] в гранулезе, возникаетвопрос, почему клиническим проявлением повышения уровня инсулина иИПФР-1 является именно гиперандрогения. Poretsky [93] говорит, чтоповышение концентрации яичниковых андрогенов вызывает атрезиюфолликулов, приводящую постепенно к исчезновению клеток, синтезирующихэстрогены и прогестерон, и их замещению андроген-продуцирующей тканью.Другое возможное объяснение заключается в присутствии внутрияичниковогоингибитора ароматазы. Наиболее вероятными веществами, обладающимиподобным свойством, являются ЭФР и агонист ЭФР - ТФР? , посколькудоказано их ингибирующее влияние на стероидогенез у крыс и людей [56,76, 77]. Недавние исследования показали, что ТФР? синтезируется вяичниках [77]. Однако в настоящий момент не существует определенныхданных, доказывающих его роль в патогенезе СПКЯ, а также еговзаимодействие с инсулином и/или ИПФР-1.

Второй парадокс, требующий объяснения, заключается в том, что инсулинможет оказывать активное влияние на стероидогенез в яичниках, в товремя как его действие в периферических тканях не проявляется благодаряинсулинорезистентности. Предлагаются различные объяснения этому явлению[93]. Поскольку инсулин выполняет множество различных функций, можнопредставить себе селективное нарушение его действия. На уровне яичниковтранспорт глюкозы может быть нарушен, в то время как влияние на ростфолликулов и синтез половых гормонов остается неизменным. Кроме того,существует органоспецифическая инсулинорезистентность. Этоподтверждается низкими уровнями ИПФР-СП-1 и СССГ при СПКЯ [21,100-102], что является следствием влияния инсулина на печень. Снижениеуровня ИПФР-СП-1 позволяет инсулину оказывать опосредованный черезИПФР-1 эффект. Кроме того, инсулин способен напрямую воздействоватьвместе с ИПФР-1 [64, 65] через смешанные рецепторы [66, 67], состоящиеиз комбинации ? и ? -субъединиц рецепторов к инсулину и ИПФР-1.Поскольку их сродство к инсулину относительно низкое, только повышенные(превышающие физиологические) концентрации гормона позволяют емуоказывать свое действие через эти рецепторы.

Другим предметом для обсуждения является феномен повышения амплитудыпульсации ЛГ. Mechanic and Futterweit [124] предположили, чтовозникающая в пубертате изыточная активность половых центровгипоталамуса, вовлеченных в механизм обратной связи, приводит кнеадекватно высокой секреции гонадотропинов, ответственной загиперстимуляцию яичников, ведущую к развитию СПКЯ. Однако у некоторыхпациенток с типичными клиническими и ультразвуковыми признаками СПКЯуровень ЛГ остается нормальным даже при тщательном анализе егопульсовой секреции [3]. Stanhope et al [107] описали УЗ-признаки СПКЯ удевушек с задержкой полового созревания из-за опухоли гипоталамуса. Приих лечении пульсирующим введением низких доз ГнРГ отмечалась высокаяамплитуда пиков ЛГ, характерная для пациенток с СПКЯ [110]. Т.о., заредким исключением случаев гиперпродукции ГнРГ гипоталамусом, восновном причиной повышенной продукции ЛГ является нарушение обратнойсвязи [125].

Итак, основываясь на вышеизложеннх фактах, можно сформулироватьследующую гипотезу (рис. 2). Формирование пульсирующей секреции ГР враннем пубертате вызывает синтез ИПФР-1 в печени и многих другихтканях. Этот медиатор действия ГР, возможно, стимулирует рост клеток всоматических тканях и половых железах. Более того, ГР вызываетинсулинорезистентность, которая избирательно нарушает периферическийметаболизм глюкозы, но не аминокислот. Развивающаяся в результатегиперинсулинемия приводит к повышению синтеза белков, оказываетмитогенный эффект на яичники, потенцирует влияние ИПФР-1 путем сниженияпродукции ИПФР-СП-1 в печени, а возможно и в яичниках. Если происходитнарушение пульсирующей секреции гонадотропинов, инсулин и ИПФР-1синергично усиливают их влияние на синтез яичниковых стероидов. Этотэффект может быть опосредован через инсулин-, ИПФР-1- или смешанныерецепторы. Развивающаяся в результате гиперстимуляция яичников приводитк гиперплазии тека-клеток с избыточной продукцией андрогенов у девушекс предрасположенностью. Биологическая активность половых гормоновповышается за счет подавления инсулином синтеза СССГ в печени.Повышенный уровень яичниковых андрогенов вызывает атрезию фолликулов,нарушает продукцию эстрадиола. С другой стороны, уровень эстрона вплазме повышается за счет ароматизации андростендиона в жировой ткани[125]. Нарушение синтеза гормонов в яичниках повышает секрецию ЛГгипофизом, что усиливает стимуляцию тека-клеток. Комбинация гиперплазиитеки и фолликулов, остановившихся в своем развитии, представляют собойтипичные гистологические характеристики СПКЯ. В свете описаннойгипотезы мы предполагаем, что транзиторная гиперинсулинемия и повышениеуровня ИПФР-1 в пубертате вызывают развитие СПКЯ-подобного состояния уопределенного числа девушек-подростков. После окончания пубертатауровни инсулина и ИПФР-1 прогрессивно снижаются у большинства, приводяк нормализации клинической и морфологической картины. Только иногдаСПКЯ персистирует или из-за сохранения гиперинсулинемии или из-задействия других патогенных факторов. В конце концов гиперинсулинемияперестает быть ведущим фактором в патогенезе СПКЯ, сыграв свою основнуюроль – индуцирующую. Это может объяснить, почему у взрослых женщин сСПКЯ бывает трудно продемонстрировать патогенетическое значениеинсулина.

Поскольку не у всех подростков развивается СПКЯ, следует изучатьгенетические и средовые факторы риска, необходимые для развитияболезни. Описана семейная форма СПКЯ [126, 127]. Хотя точныегенетические механизмы остаются неясными, некоторые заключения можносделать. Синдром может передаваться как по отцовской, так и поматеринской линии. Степень экспрессии варьирует у разных членов однойсемьи – от полной клинической картины до легкого гирсутизма. Сахарныйдиабет, ожирение, гипертензия, гиперлипидемия, ИБС часто ассоциируютсяс семейной формой СПКЯ. Возможно, инсулинорезистентность являетсяфактором, объединяющим эти заболевания, как предположил Reaven [128],описав синдром Х. Если это так, пациентки с гиперинсулинемией и СПКЯдолжны рассматриваться как группа риска развития сердечно-сосудистыхзаболеваний [129]. При СПКЯ очень важно соблюдение диеты, т.к. этомузаболеванию часто сопутствует ожирение [103], и, даже при егоотсутствии, булимия [130]. Эти расстройства пищевого поведения могутусиливать инсулинорезистентность.


Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь, некоторые функции будут ограничены.
Мы рекомендуем вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.
    
Информация
Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.