Гипотеза о роли инсулина и ИПФР-1

При обследовании 224 людей в возрасте от 1 до 20 лет, не страдающихожирением, Laron et al [7] обнаружили, что уровни инсулина и С-пептидарезко возрастают при наступлении пубертата, хотя уровень глюкозыостается неизменным. Максимальная концентрация инсулина...

F.Nobels, D.Dewailly.Fertility and Sterility, 1992, Vol. 58, № 4, Р. 655-663.Роль инсулина и ИПФР-1 в развитии нормального пубертата

Пубертатная инсулинорезистентность

При обследовании 224 людей в возрасте от 1 до 20 лет, не страдающихожирением, Laron et al [7] обнаружили, что уровни инсулина и С-пептидарезко возрастают при наступлении пубертата, хотя уровень глюкозыостается неизменным. Максимальная концентрация инсулина натощак, частопревышающая 75 пкмоль/л, достигается к середине пубертата, независимоот календарного возраста. После наступления пубертата уровень инсулинапрогрессивно снижается, достигая препубертатных значений. Эти данныеподтверждают предположение о том, что пубертат сопровождаетсяфизиологической инсулино-резистентностью.

Некоторые исследования, основанные на положительных результатахорального [8-10] или внутривенного [11] теста на толератность кглюкозе, а также на определении гипергликемии, также подтверждают этопредположение. Изучение кинетики глюкозы на фоне эугликемическогосостояния позволило локализовать инсулино-резистентность на уровнепериферических тканей и установить ее отсутствие на уровне печени. Приэтом застрагивается изолированно метаболизм глюкозы, нарушений обменааминокислот не выявлено [13].

Некоторые данные позоляют предположить, что повышение плазменнойконцентрации гормона роста (ГР) во время пубертата приводит к нарушениюдействия инсулина. Введение ГР извне взрослым имитирует состояниепубертатной инсулинорезистентности с изолированным нарушениемпериферического захвата глюкозы без изменения анаболической функцииинсулина [26]. При лечении ГР 16 детей с низким ростом в препубертатеHindmarsch and Brook [27] наблюдали значительное повышение концентрацииинсулина натощак. Поскольку клинические и биохимические показателисоответствовали препубертату, влияние половых гормонов было исключено.Amiel et al [28] обнаружили отрицательную корреляцию междучувствительностью к инсулину (определяемой по уровню гиперинсулинемии)и суточным уровнем ГР у 14 детей в пре- и пубертате, не страдающихсахарным диабетом, и у 9 детей того же возраста, страдающих диабетом.Эти данные свидетельствуют о том, что ГР является важнымпатогенетическим фактором, определяющим развитие инсулинорезистентностив пубертате. Остается неизвестным, является ли этот эффект ГР напериферические ткани прямым или опосредованным через локальный синтезИПФР-1.

Роль инсулина в регуляции роста организма

Противоположность эффектов двух анаболических гормонов (ГР и инсулина)в период активного роста кажется парадоксальной. Однако Amiel et аl[13] продемонстрировали, что инсулинорезистентность ограничена влияниемна метаболизм глюкозы и не затрагивает обмен аминокислот. Следовательнокомпенсаторная гиперинсулинемия усиливает синтез белка, стимулируярост. Более того, известно, что инсулин является важным модуляторомдействия инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1). ИПФР-1,структурный аналог проинсулина, опосредует рост-стимулирующий эффект ГР[29]. Кроме основного места синтеза ИПФР-1 - печени – многие тканитакже продуцируют как этот пептид, так и рецепторы к нему [30]. Этосвидетельствует о том, что помимо своей классической эндокриннойфункции, он также является частью ауто-паракринной системы. ИПФР-1связывается с некоторыми специфическими белками в кровотоке [31]. Внастоящее время идентифицировано 4 различных протеина, связывающихИПФР-1 (ИПФР-СП). Наибольший интерес вызывает ИПФР-СП-1 – конкурентныйблокатор активного центра ИПФР-1, нарушающий его взаимодействие соспецифическими рецепторами [33-36]. В некоторых исследованиях накопленыданные о том, что плазменный уровень ИПФР-СП-1 в основномконтролируется инсулином. В концентрациях, соответствующих его уровню вворотной вене, инсулин ингибирует продукцию ИПФР-СП-1 культурой клетокчеловеческой гепатомы [37, 38]. Кроме того, последние исслледованияпоказали, что инсулин может также увеличивать транскапиллярныйтранспорт ИПФР-СП-1, т.о. снижая его концентрацию в кровотоке [39].Уровень ИПФР-СП-1 повышается при гипоинсулинемии, например, присахарном диабете 1 типа [400, 41], голодании [42] и физической нагрузке[43] и уменьшается при гиперинсулинемии (ожирении [44], синдромеКушинга [45] и инсулиноме [40]). Эугликемическая гиперинсулинемиявызывает быстрое и значительное снижение уровня ИПФР-СП-1 [40]. Теснаясвязь между уровнями ИПФР-СП-1 и инсулином прослеживается принаблюдении за их циркадианными ритмами: паттерны их секрециипротивоположны [46]. Уровень ИПФР-СП-1 прогрессивно снижается сдетства, достигает минимума в пубертате, и снова возрастает послеполового созревания [47]. Этот график противоположен таковому инсулина,ИПФР-1 и С-пептида.

Т.о. гиперинсулинемия пубертатного периода может стимулировать рост засчет прямого анаболического эффекта инсулина и путем подавления синтезаИПФР-СП-1. Более того, данные, полученные в экспериментах на животных,позволяют заключить, что инсулин необходим для продукции ИПФР-1. Уживотных с недостатком инсулина снижен плазменный уровень ИПФР-1, онвосстанавливается при введении инсулина, но не реагирует на введение ГР[48]. В настоящее время, однако, прямой эффект инсулина на продукциюИПФР-1 in vitro не доказан.

Роль инсулина и ИПФР—1 в регуляции роста и созревания фолликулов

Большое количество литературы, в основном, данные экспериментов наживотных, подтверждают точку зрения о том, что инсулин и ИПФР-1 могутиграть важную роль в регулляции функции яичника. 2 обзора по этойпроблеме опубликованы Poretsky and Kalm [24] и Adashi et al [25].Рецепторы к инсулину и ИПФР-1 обнаружены в яичниках животных и человека[24]. Оба вещества оказывают митогенный эффект [49-51], стимулируяпролиферацию клеток гранулезы в яичниках коров и свиней (но не мышей)in vitro. Кроме того, они усиливают стероидогенезз в яичниках,потенцируя эффект гонадотропинов. Они стимулируют синтез эстрадиола[52, 53] и прогестерона [50, 51], индуцированный ФСГ, в клеткахгранулезы и ЛГ-индуцированный синтез андростендиона в клетках теки истромы [54-57]. Эти эффекты как дозо-, так и время-зависимы. Присовместном введении эти вещества не усиливают действие друг друга.Механизм стимулирующего действия инсулина и ИПФР-1 на репликацию ДНК иклеточную дифференцировку остается предметом изучения. Возможно,вторичным посредником является цАМФ [57]. Отмечено прямое индуцирующееи активирующее влияние инсулина и ИПФР-1 на ароматазу [53, 59].Выявлено усиление ФСГ-зависимой выработки ЛГ-рецепторов в клеткахгранулезы на фоне действия инсулина и ИПФР-1 [25, 60].

Вышеприведенные данные получены на животных в возрасте препубертата.Для изучения использовались именно незрелые яичники, т.к. в нихсравнителльно легко отсепарировать гранулезу от теки для работы invitro. Исследования на людях очень редки, но их результаты подтверждаютданные, полученные на животных [61-63].

Во всех этих наблюдениях ИПФР-1 оказывал свое действие вфизиологических концентрациях, в то время как инсулин в количестве,достаточном для взаимодействия с рецепторами, практически не оказывалэффекта. Исключение составил синергический эффект инсулина наЛГ-индуцированный синтез андрогенов тека-клетками, который проявлялся ипри действии физиологической концентрации инсулина [57]. Поскольку востальных случаях необходимые дозы инсулина значительно превышалиуровень гормона, реально достижимый in vivo, была выдвинута идея о том,что в организме только ИПФР-1 принимает участие в регуляции функциияичников.

Эффект, оказываемый инсулином in vitro, вероятно, опосредуется черезИПФР-1-рецепторы. Инсулин обладает некоторым сродством кИПФР-1-рецепторам и при повышенной концентрации может с нимивзаимодействовать [64, 65]. Более того, недавно было описаносуществование в других тканях (не в яичнике) смешанных рецепторов,представляющих собой различные комбинации ? и ? -субъединиц какинсулиновых, так и ИПФР-1-рецепторов [66, 67

Поскольку для взаимодействия с этими рецепторами необходима повышеннаяконцентрация инсулина, существует точка зрения о том, что инсулин неможет играть активную роль в регуляции функции яиичников in vivo.Интерпретация данных исследований in vitro неоднозначна. Hernandez etal [57] выявили значительную степень деградации инсулина при еговзаимодействиии с клеточной культурой, а также его неспецифическуюадсорбцию к субстрату. Постоянная высокая концентрация инсулинаприводила к уменьшению количества инсулиновых рецепторов. Посколькутаких данных для ИПФР-1 нет, достоверное сравнение дозозависимыхэффектов обоих гормонов in vitro невозможно.

Инсулин может оказывать in vivo непрямое действие, подавляя синтезИПФР-СП-1 в клетках гранулезы животных и человека [68-70]. Тем не менеевозможная роль инсулина в местной регуляции этого синтеза еще неоценена. Нет данных о существовании синтеза ИПФР-1 в клетках гранулезычеловека, хотя это доказано у крыс и свиней [71-73]. Вероятно, секрецияИПФР-1 зависит от ГР [30, 72]. Изучение культуры клеток гранулезывыявило, что ГР способен активировать стероидогенез [74]. Остаетсянеясным, оказывается ли этот эффект напрямую или посредством локальнойпродукции ИПФР-1.

В целом, доступные публикации, освещающие гормональные механизмырегуляции функции яичников, подчеркивают важную роль ГР, инсулина иИПФР-1 (рис.1). Более того, недавно было окрыто сущестованиевнутрияичниковой ауторегуляции и паракринной регуляции, в механизмахкоторых основное значение принадлежит различным биологически активнымвещестам и факторам роста, таким как ИПФР-1 и связывающие его протеины,эпидермальный фактор роста (ЭФР) [59, 76], фактор роста фибробластов[75], трансформирующийй фактор роста (ТФР) [77]. Митогенный эффектмногих этих пептидов, в т.ч. инсулина и ИПФР-1, может играть основнуюроль в регуляции роста и созревания препубертатных яичников. Посленаступления пубертата они потенцируют влияние гонадотропинов наяичниковый стероидогенез.

Повышение уровня свободных (биоактивных) форм половых гормонов инсулином

Роль инсулина в регуляции полового созревания кажется еще болеесложной, поскольку многие исследования свидетельствуют о том, что онповышает уровень свободных (биологически активных) фракций половыхгормонов путем снижения уровня сексстероидсвязывающего глобулина(СССГ). Концентрация СССГ во время пубертата снижается [78-82].Поскольку андрогены ингибируют, а эстрогены стимулируют продукцию СССГпеченью, изменения концентраций обоих гормонов приводят к изменениюудельного веса их биологически активных фракций [83]. Однако некоторыенаблюдения ставят эту теорию зависимости уровня СССГ от концентрацииполовых гормонов под сомнение. Уровень СССГ снижается как у как уюношей, так и у девушек в пубертате, несмотря на более высокий уровеньэстрогенов у девушек [78-82]. Cunningham et al [84] отметилидостоверное снижение уровня СССГ во втором десятилетии жизни у 4мальчиков с нелеченной изолированной недостаточностью гонадотропнойфункции гипофиза и у 2 детей с полной нечувствительностью андрогеновыхрецепторов. Holly еt al [78] представили данные, свидетельствующие отом, что за пубертатное падение уровня СССГ отвечает инсулин. Ониопределили выраженную отрицательную корреляцию между снижением уровняСССГ и повышением уровня инсулина у 69 подростков обоих полов. Болеетого, снижение инсулинзависимого снитеза ИПФР-СП-1 заметнокоррелировало со снижением концентрации СССГ. Т.о., по данным всехпроанализированных научных работ, прослеживается сходство в измененииконцентраций обоих связывающих протеинов (ИПФР-СП-1 и СССГ). Обаповышаются при гипоинсулинемии [40-43, 85] и снижаются пригиперинсулинемии [40, 41, 44, 45, 86, 87]. Инсулин способенингибировать продукцию обоих связывающих протеинов в культуре клетокчеловеческой гепатомы [37, 88]. Однако несмотря на сходства, СССГгораздо медленнее реагирует на изменение уровня инсулина, чемИПФР-СП-1. Этот вывод следует из отсутствия циркадианных ритмов СССГ иотсутствия колебания уровня СССГ при быстром изменении уровня инсулинаво время проведения орального теста на толерантность к глюкозе.

Т.о., инсулин оказывает дополнительное регулирующее действие напроцессы полового созревания и роста посредством двух связывающихбелков: СССГ и ИПФР-СП-1. Поскольку инсулин оказывает разнообразныеметаболические эффекты, он синхронизирует процессы роста и половогосозревания с оптимальным уровнем обмена веществ в организме. Этааддаптация черзвычайно важна у животных, поскольку с одной стороныпозволяет экономить энергию при нехватке питания, а с другой – ускорятьсозревание и способность к деторождению при достаточном количествепищи. Эта теория может объяснить многие клинические наблюдения,например: введение ГР детям с его недостаточностью приводит не только кстимуляции роста, но и к половому созреванию [89]. Задержка роста иполового созревания являюются типичными признаками недостаточностипитания или некомпенсированного сахарного диабета 1 типа [90, 91].Гиперинсулинемия в комплексе с перееданием и ожирением гипоталамическойприроды приводит к развитию нормального или даже повышенного роста упациентов с краниофарингиомой и верифицированной недостаточностьюгормона роста [92].

Инсулин и ИПФР-1 при СПКЯИнсулинорезистентность у женщин с СПКЯ

Высокая концентрация инсулина в плазме крови отмечена при некоторыхформах СПКЯ [24, 93]. Начиная с первого отчета Kahn et al [94] в 1976г, зарегистрировано несколько случаев гиперандрогении, ассоциированнойс выраженной инсулинорезистентностью и acanthosis nigricans (синдромHAIR-AN). Независимо от причины инсулинорезистентности, у всехпациенток были признаки гиперфункции яичников: гирсутизм, гипертрофияклитора, гиперандрогения, увеличенные поликистозные яичники. Этисимптомы входят в одну из клинических форм СПКЯ. В последнее время,однако, некоторые авторы описывают частую встречаемостьинсулинорезистентности при СПКЯ у пациенток как с ожирением, так и без[14-23]. Точная частота этого признака неизвестна из-за различияметодик и критериев диагностики инсулинорезистентности. Более того,результаты исследований в популяции невозможно сравнить из-занеоднородности выборки и использования различных критериев диагнозаСПКЯ (клинических, эндокринных, морфологических). Conway et al [21],определяя базальный уровень инсулина плазмы у пациенток с СПКЯ безожирения, выявил гиперинсулинемию у 30%. Falcone at al [22], используявнутривенный тест на определение толерантности к глюкозе с вычислениеминсулинорезистентности [95], выявил гиперинсулинемию в 65%. По даннымпроведенного нами орального теста на определение толератности к глюкозе[23], увеличение площади под кривой плазменного уровня инсулина (более2 стандартных отклонений) отмечается у 27% пациенток с СПКЯ безожирения и у 12% - с ожирением.

В некоторых случаях HAIR-AN синдрома установлены молекулярныенарушения, являющиеся причиной инсулинорезистентности [94]. Пока ихроль в развитии СПКЯ с гиперинсулинемией не ясна. Например, до сих порнеизвестно, являются ли нарушения действия инсулина врожденными илиприобретенными.

Роль инсулинорезистентности в развитии яичниковых нарушений при СПКЯ

Недавно было показано, что именно гиперинсулинемия является причинойгиперстимуляции яичников пpи HAIR-AN синдроме [96]. СПКЯ с тяжелойгиперандрогенией был обнаружен у молодой негритянки синсулинорезистентностью типа В (наличие антител к инсулиновымрецепторам). Инсулинорезистентность исчезла сама собой, после чегопроизошло обратное резвитие симптомов гиперандрогении, и женщина через13 мес родила здоровую девоку. Nestler et al [97] показали, чтоподавление продукции инсулина диазоксидом приводит к значительномуснижению общего уровня тестостерона плазмы у женщин с тяжелойгиперинсулинемией. Результаты клинических исследований, проведенных наженщинах с менее тяжелой инсулинорезистентностью при СПКЯ, менееубедительны. Сначала была отмечена выраженная корреляция междуплазменными уровнями инсулина и андрогенов в малых группах пациенток[14-20], однако недавние исследования, выполненные на больших группахженщин с более легкой формой заболевания, показывают менее достовернуюсвязь [21, 98].

Исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируютпродукцию тестостерона и андростендиона как у здоровых, так и у женщинс СПКЯ. Barbieri et al [99], сравнив эффекты инсулина на культурустромальной ткани яичников, взятой у 3 здоровых женщин и 4 пациенток сСПКЯ, показали, что инсулин способен напрямую стимулировать ростфолликулов в поликистозных яичниках, в то время как в здоровых яичникахон оказывал только опосредованное действие за счет синергизма с ЛГ. Подействием инсулина в поликистозных яичниках образовывалось большеандрогенов, чем в здоровых. Эти данные свидетельствуют о том, чтополикистозные яичники более чувствительны к стимулирующему эффектуинсулина.

Повышение уровня свободных (биологически активных) фракций половыхгормонов и ИПФР-СП-1 в поликистозных яичниках под действием инсулина

Некоторые исследователи отмечают низкий уровень СССГ у пациенток с СПКЯ(с ожирением и без), хотя у женщин с ожирением концентрация этогопептида наименьшая [3, 100, 101]. Уровень ИПФР-СП-1 изменяетсяаналогично и выраженно коррелирует с уровнем СССГ [21, 102].Наблюдается значительная отрицательная корреляция между уровнями обоихсвязывающих белков и уровнем инсулина. Nestler et al [97] показали, чтогиперандрогения не является причиной низкого уровня СССГ. Онипродемонстрировали у 6 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией, что снижениеконцентрации андрогенов под действием агонистовгонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не влияет на концентрацию СССГ. Сдругой стороны, снижение уровня инсулина диазоксидом приводило кзначительному повышению уровня СССГ.

Т.о., инсулинорезистентность часто присутствует при СПКЯ. Прямое иопосредованное влияние инсулина на процессы в яичниках играютопределенную роль в патогенезе СПКЯ. Инсулин играет также важную роль впроцессе полового созревания и роста в течение нормального пубертата.Пубертат и СПКЯ имеют сходные признаки, позволяющие предположитьобщность патогенеза.

Пубертат и СПКЯ – общность патогенезаПубертатный СПКЯ

Клинические наблюдения показывают, что СПКЯ часто развивается уподростков [103]. Повышенное оволосение часто возникает перед менархе,наступление которого задерживается, иногда может развиться первичнаяаменорея. Нерегулярность менструального цикла, являющаяся нормальнымявлением сразу после менархе, часто продолжается и в более взросломвозрасте.

Интересны наблюдения Venturoli et al [104], предположивших, что СПКЯвстречается в подростковом периоде гораздо чаще, чем считали до сихпор. Они отметили частую встречаемость СПКЯ у подростков с нерегулярнымменструальным циклом. У этих девушек реже отмечается овуляция, повышеныуровни ЛГ, тестостерона и андростендиона по сравнению с подростками, укоторых менструальный цикл регулярен. При ультразвуковом исследовании уних находят увеличенные поликистозные яичники с гиперплазией стромы.Эти эндокринные и морфологические характеристики имеют тенденцию кулучшению с возрастом [5]. Необходим длительный период наблюдения,чтобы зафиксировать развитие полной картины СПКЯ у некоторых из этихдевушек.

В крупномасштабном проспективном исследовании 200 школьниц Apter andVihko [105] выявили, что девушки с максимальным уровнем андрогенов вовремя пубертата имеют наименьший показатель фертильности в третьемдесятилетии жизни. Эти данные позволяют предположить, что ановуляция,гиперандрогения и СПКЯ, начавшись в пубертате, могут продолжаться ипозднее.

СПКЯ как состояние гиперпубертата

Многие эндокринные изменения, характерные для пубертата, встречаютсятакже и при СПКЯ, причем значительно более выражены. Во-первых,морфологические изменения в яичниках пациенток с СПКЯ могутрассматриваться как избыточная степень изменений, возникающих впубертате. Множественные кисты в яичниках считаются нормальным явлениемв раннем пубертате и затем регрессируют параллельно с развитиемовуляторной функции. УЗ-характеристики поликистозных яичников:увеличенные яичники, содержащие большое количество мелких кист иповышенную массу плотной стромы, необходимо дифференцировать отмультикистозных яичников, варианта нормы. Последние не бываютувеличенными, и в них отсутствует гиперплазия стромы. Во многихисследованиях прошлых лет эти состояния не различались, что вызывалоошибки. Описано несколько случаев истинного СПКЯ у девушек в раннемпубертате, даже до менархе [107, 108], а также у девушек спреждевременным половым созреванием [109]. Вероятно, СПКЯ имультикистозные яичники являются двумя крайними проявлениямианалогичных анатомических нарушений.

Во-вторых, характер секреции гонадотропинов при СПКЯ повторяет график,характерный для пубертата, однако с гораздо большими значениями.Повышенный базальный уровень ЛГ, повышенное соотношение ЛГ:ФСГ,повышенный ответ ЛГ на введение экзогенного ГнРГ являются типичнымипризнаками СПКЯ [2, 3, 103]. Изучение пульсирующего характера секрециигонадотропинов выявило повышение амплитуды пика ЛГ. Некоторые авторытакже отмечают повышение частоты пульсации ЛГ, однако этот фактподтверждается не всеми [3]. Кроме того, у подростков с СПКЯзафиксирован нарушенный цикрадианный ритм секреции гонадотропинов сутренним пиком вместо нормального ночного.

В-третьих, адренархе также избыточно выражено при СПКЯ. Активность 17?-гидроксилазы и 17-20-десмолазы, которые являются двумя компонентамиединого цитохрома Р450с17, повышается в раннем пубертате [111]. Этоприводит к повышенной продукции С19-стероидов надпочечниками, что ивызывает развитие адренархе. Такие же изменения развиваются и вяичниках и являются первым этапом созревания яичниковогостероидогенеза. Дегидроэпиандростерон сульфат, основной представительнадпочечниковых андрогенов, часто повышен при СПКЯ [112]. Его уровеньне снижается при подавлении яичникового стероидогенеза агонистами ГнРГ,что доказывает его надпочечниковое происхождение [113]. Более того,проба с АКТГ вызывает выраженное повышение уровня С19-стероидовнадпочечниковго происхождения у пациенток с СПКЯ [114-118]. Этоинтерпретируется многими авторами как гетерозиготная или гомозиготная споздним проявлением форма врожденной гиперплазии коры надпочечников[116, 118-120]. Однако некоторые исследвоатели не подтверждают этотвывод [115, 117, 120, 121]. Поскольку повышается концентрация всехстероидов метаболического пути после прогестерона, эти результаты могуттакже объясняться повышением активности надпочечникового Р450с17? , какпредполагается Rosenfield et al [122]. Это еще один пример избыточнойстимуляции физиологического процесса полового созревания. Некоторыеавторы рассматривают инсулин и/или ИПФР-1 как стимулятор ЛГ-зависимойактивности Р450с17? в яичниках и АКТГ-зависимой – в надпочечниках, какэто было продемонстрировано для ИПФР-1 на культуре клеток коровы [123].

Наконец, как указывалось выше, снижение плазменных уровней СССГ иИПФР-СП-1, наблюдающееся во время пубертата, происходит значительноболее выраженно у женщин с СПКЯ, и связано это с гиперинсулинемией.

В целом клинические и эпидемиологические данные показывают, что СПКЯобычно начинается в раннем подростковом периоде. Эндокринные иморфологические характеристики СПКЯ являются избыточной копиейпроцессов, происходящих в пубертате. Т.о., СПКЯ может рассматриватьсякак состояние гиперпубертата. В частности, инсулинорезистентность убольшинства пациенток с СПКЯ и ее обязательное присутствие в пубертатеподтверждают патогенетическое сходство этих состояний.

Пубертат и СПКЯ: гипотеза участия инсулина и ИПФР-1 в патогенезе

Исходя из вышеприведенного обзора, мы сделали вывод о том, чтоизбыточная стимуляция яичников, вызываемая прогрессивным повышениемконцентрации инсулина и ИПФР-1 во время пубертата, индуцирует развитиеСПКЯ у девушек с наследственной предрасположенностью. Перед тем, какдетально описать эту гипотезу, хотелось бы ответить на нескольковопросов.

Т.к. исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируютсинтез не только андрогенов в теке и интерстициальных клетках [54-57],но и эстрогенов [52, 53] и прогестерона [50-52] в гранулезе, возникаетвопрос, почему клиническим проявлением повышения уровня инсулина иИПФР-1 является именно гиперандрогения. Poretsky [93] говорит, чтоповышение концентрации яичниковых андрогенов вызывает атрезиюфолликулов, приводящую постепенно к исчезновению клеток, синтезирующихэстрогены и прогестерон, и их замещению андроген-продуцирующей тканью.Другое возможное объяснение заключается в присутствии внутрияичниковогоингибитора ароматазы. Наиболее вероятными веществами, обладающимиподобным свойством, являются ЭФР и агонист ЭФР - ТФР? , посколькудоказано их ингибирующее влияние на стероидогенез у крыс и людей [56,76, 77]. Недавние исследования показали, что ТФР? синтезируется вяичниках [77]. Однако в настоящий момент не существует определенныхданных, доказывающих его роль в патогенезе СПКЯ, а также еговзаимодействие с инсулином и/или ИПФР-1.

Второй парадокс, требующий объяснения, заключается в том, что инсулинможет оказывать активное влияние на стероидогенез в яичниках, в товремя как его действие в периферических тканях не проявляется благодаряинсулинорезистентности. Предлагаются различные объяснения этому явлению[93]. Поскольку инсулин выполняет множество различных функций, можнопредставить себе селективное нарушение его действия. На уровне яичниковтранспорт глюкозы может быть нарушен, в то время как влияние на ростфолликулов и синтез половых гормонов остается неизменным. Кроме того,существует органоспецифическая инсулинорезистентность. Этоподтверждается низкими уровнями ИПФР-СП-1 и СССГ при СПКЯ [21,100-102], что является следствием влияния инсулина на печень. Снижениеуровня ИПФР-СП-1 позволяет инсулину оказывать опосредованный черезИПФР-1 эффект. Кроме того, инсулин способен напрямую воздействоватьвместе с ИПФР-1 [64, 65] через смешанные рецепторы [66, 67], состоящиеиз комбинации ? и ? -субъединиц рецепторов к инсулину и ИПФР-1.Поскольку их сродство к инсулину относительно низкое, только повышенные(превышающие физиологические) концентрации гормона позволяют емуоказывать свое действие через эти рецепторы.

Другим предметом для обсуждения является феномен повышения амплитудыпульсации ЛГ. Mechanic and Futterweit [124] предположили, чтовозникающая в пубертате изыточная активность половых центровгипоталамуса, вовлеченных в механизм обратной связи, приводит кнеадекватно высокой секреции гонадотропинов, ответственной загиперстимуляцию яичников, ведущую к развитию СПКЯ. Однако у некоторыхпациенток с типичными клиническими и ультразвуковыми признаками СПКЯуровень ЛГ остается нормальным даже при тщательном анализе егопульсовой секреции [3]. Stanhope et al [107] описали УЗ-признаки СПКЯ удевушек с задержкой полового созревания из-за опухоли гипоталамуса. Приих лечении пульсирующим введением низких доз ГнРГ отмечалась высокаяамплитуда пиков ЛГ, характерная для пациенток с СПКЯ [110]. Т.о., заредким исключением случаев гиперпродукции ГнРГ гипоталамусом, восновном причиной повышенной продукции ЛГ является нарушение обратнойсвязи [125].

Итак, основываясь на вышеизложеннх фактах, можно сформулироватьследующую гипотезу (рис. 2). Формирование пульсирующей секреции ГР враннем пубертате вызывает синтез ИПФР-1 в печени и многих другихтканях. Этот медиатор действия ГР, возможно, стимулирует рост клеток всоматических тканях и половых железах. Более того, ГР вызываетинсулинорезистентность, которая избирательно нарушает периферическийметаболизм глюкозы, но не аминокислот. Развивающаяся в результатегиперинсулинемия приводит к повышению синтеза белков, оказываетмитогенный эффект на яичники, потенцирует влияние ИПФР-1 путем сниженияпродукции ИПФР-СП-1 в печени, а возможно и в яичниках. Если происходитнарушение пульсирующей секреции гонадотропинов, инсулин и ИПФР-1синергично усиливают их влияние на синтез яичниковых стероидов. Этотэффект может быть опосредован через инсулин-, ИПФР-1- или смешанныерецепторы. Развивающаяся в результате гиперстимуляция яичников приводитк гиперплазии тека-клеток с избыточной продукцией андрогенов у девушекс предрасположенностью. Биологическая активность половых гормоновповышается за счет подавления инсулином синтеза СССГ в печени.Повышенный уровень яичниковых андрогенов вызывает атрезию фолликулов,нарушает продукцию эстрадиола. С другой стороны, уровень эстрона вплазме повышается за счет ароматизации андростендиона в жировой ткани[125]. Нарушение синтеза гормонов в яичниках повышает секрецию ЛГгипофизом, что усиливает стимуляцию тека-клеток. Комбинация гиперплазиитеки и фолликулов, остановившихся в своем развитии, представляют собойтипичные гистологические характеристики СПКЯ. В свете описаннойгипотезы мы предполагаем, что транзиторная гиперинсулинемия и повышениеуровня ИПФР-1 в пубертате вызывают развитие СПКЯ-подобного состояния уопределенного числа девушек-подростков. После окончания пубертатауровни инсулина и ИПФР-1 прогрессивно снижаются у большинства, приводяк нормализации клинической и морфологической картины. Только иногдаСПКЯ персистирует или из-за сохранения гиперинсулинемии или из-задействия других патогенных факторов. В конце концов гиперинсулинемияперестает быть ведущим фактором в патогенезе СПКЯ, сыграв свою основнуюроль – индуцирующую. Это может объяснить, почему у взрослых женщин сСПКЯ бывает трудно продемонстрировать патогенетическое значениеинсулина.

Поскольку не у всех подростков развивается СПКЯ, следует изучатьгенетические и средовые факторы риска, необходимые для развитияболезни. Описана семейная форма СПКЯ [126, 127]. Хотя точныегенетические механизмы остаются неясными, некоторые заключения можносделать. Синдром может передаваться как по отцовской, так и поматеринской линии. Степень экспрессии варьирует у разных членов однойсемьи – от полной клинической картины до легкого гирсутизма. Сахарныйдиабет, ожирение, гипертензия, гиперлипидемия, ИБС часто ассоциируютсяс семейной формой СПКЯ. Возможно, инсулинорезистентность являетсяфактором, объединяющим эти заболевания, как предположил Reaven [128],описав синдром Х. Если это так, пациентки с гиперинсулинемией и СПКЯдолжны рассматриваться как группа риска развития сердечно-сосудистыхзаболеваний [129]. При СПКЯ очень важно соблюдение диеты, т.к. этомузаболеванию часто сопутствует ожирение [103], и, даже при егоотсутствии, булимия [130]. Эти расстройства пищевого поведения могутусиливать инсулинорезистентность.